Обзор глобального клинического прогресса PROTAC: почему эту технологию называют «новым двигателем разработки лекарств»?

В сфере инновационной разработки лекарственных препаратов примерно раз в десятилетие появляется технология, способная изменить всю отрасль. От моноклональных антител и CAR-T-терапии до технологий мРНК — каждое из этих достижений открывало новую эпоху для фармацевтической индустрии. В последние годы технология PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimera, химеры, нацеленные на деградацию белков) привлекла огромное внимание со стороны мировых инвесторов и фармацевтических компаний и всё чаще рассматривается как потенциальная движущая сила следующего поколения лекарственных разработок.

В отличие от традиционных препаратов, которые подавляют функцию белка, основная идея PROTAC заключается в прямом уничтожении патологических белков. Такой инновационный подход не только открывает возможности для воздействия на ранее недоступные лекарственным средствам мишени, но и предлагает исследователям новый способ преодоления давних ограничений в разработке лекарств.

От ингибирования к деградации: изменение логики разработки лекарств

На протяжении десятилетий большинство низкомолекулярных препаратов действовало за счёт связывания с активными участками белков и подавления их функций. Однако многие белки, связанные с развитием заболеваний, не имеют подходящих участков связывания, поэтому долгое время считались «недоступными для лекарственного воздействия».

Технология PROTAC предлагает совершенно иной подход. Молекула PROTAC обычно состоит из трёх компонентов: лиганда целевого белка, лиганда E3-убиквитинлигазы и линкера, соединяющего их. После одновременного связывания целевого белка и E3-лигазы запускается процесс убиквитинирования, вследствие чего белок распознаётся протеасомой клетки и разрушается.

Проще говоря, если традиционные препараты можно сравнить с отключением машины, то PROTAC действует как её полный демонтаж.

Такой механизм обеспечивает ряд уникальных преимуществ:

• Прямое устранение патологических белков вместо временного подавления их активности;
• Каталитический механизм действия, способный обеспечивать более длительный терапевтический эффект;
• Потенциальная возможность преодоления некоторых форм лекарственной устойчивости;
• Доступ к широкому спектру ранее недостижимых терапевтических мишеней.

Поэтому направленная деградация белков сегодня рассматривается как одна из самых перспективных терапевтических платформ со времён появления низкомолекулярных препаратов и моноклональных антител.

Глобальная клиническая разработка вступает в фазу быстрого роста

С момента начала первых клинических исследований препаратов PROTAC в 2019 году направление таргетированной деградации белков развивается чрезвычайно быстро.

Одним из пионеров отрасли является американская биотехнологическая компания Arvinas. Её кандидат ARV-110 разрабатывался для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, а ARV-471 нацелен на лечение ER-положительного рака молочной железы. Последний уже достиг поздних стадий клинической разработки и считается одним из наиболее вероятных претендентов на статус первого коммерчески одобренного препарата класса PROTAC.

Одновременно компании C4 Therapeutics, Kymera Therapeutics и Nurix продвинули в клинические исследования сразу несколько программ по деградации белков.

В настоящее время основные направления клинической разработки PROTAC включают:

• Онкологические заболевания;
• Аутоиммунные заболевания;
• Воспалительные заболевания;
• Гематологические злокачественные опухоли;
• Нейродегенеративные заболевания.

Наиболее быстрый прогресс наблюдается в онкологии, где активно разрабатываются препараты против таких мишеней, как AR, ER, BTK, IKZF1/3, BCL6 и ряда других.

Помимо инновационных биотехнологических компаний, в сферу деградации белков активно вошли и крупнейшие мировые фармацевтические корпорации — Pfizer, Roche, Novartis, Sanofi и Merck. Через стратегические партнёрства, лицензионные соглашения и инвестиции они усиливают своё присутствие в данном направлении. Стоимость подобных сделок продолжает расти, что отражает высокий уровень доверия индустрии к технологии.

Китайские фармацевтические компании становятся важными участниками рынка

На фоне глобального роста интереса к PROTAC китайские биофармацевтические компании также стремительно расширяют своё присутствие в этой области. Если на ранних этапах развитие в значительной степени зависело от зарубежных технологий, то сегодня всё больше китайских компаний создают собственные платформы деградации белков и продвигают оригинальные разработки в клинические исследования.

Среди наиболее активных участников рынка можно выделить Hengrui Pharma, Haisco, Kintor Pharmaceutical, Gan & Lee Pharmaceuticals, Qilu Pharmaceutical и ряд инновационных биотехнологических стартапов.

Особенно важно то, что китайские разработчики всё чаще нацеливаются на самые сложные терапевтические мишени. Например, KRAS G12D долгое время считался одной из наиболее труднодостижимых целей в онкологии. Несколько китайских PROTAC-кандидатов уже получили разрешения на проведение клинических исследований как в Китае, так и в США, демонстрируя растущую международную конкурентоспособность.

В целом развитие китайского сегмента PROTAC характеризуется тремя основными тенденциями:

• Быстрый рост числа программ на клинических стадиях;
• Повышенное внимание к новым и собственным терапевтическим мишеням;
• Усиление глобальных стратегий разработки и коммерциализации.

Эти тенденции свидетельствуют о том, что китайские компании постепенно переходят от роли догоняющих игроков к статусу полноценных конкурентов, а в отдельных направлениях — даже потенциальных лидеров.

Огромный потенциал сопровождается серьёзными вызовами

Несмотря на многообещающие перспективы, перед широким внедрением PROTAC остаётся ряд технических препятствий.

Первым вызовом является фармакокинетика. Из-за сложной структуры молекулы PROTAC обычно имеют значительно большую молекулярную массу по сравнению с традиционными низкомолекулярными препаратами. Это может приводить к снижению пероральной биодоступности, ограниченному проникновению в ткани и проблемам со стабильностью.

Второй серьёзной проблемой остаётся ограниченное количество доступных E3-лигаз. Хотя в организме человека существуют сотни различных E3-лигаз, большинство клинических программ сегодня используют лишь несколько из них, прежде всего CRBN и VHL. Поиск новых тканеспецифичных E3-лигаз станет ключевым фактором дальнейшего расширения возможностей технологии.

Кроме того, исследователям предстоит решить ряд дополнительных задач:

• Риски нежелательной деградации белков вне целевой мишени;
• Подтверждение долгосрочной безопасности;
• Возможное развитие механизмов резистентности;
• Оптимизация производственных процессов и масштабируемости.

Эти сложности показывают, что технология PROTAC всё ещё находится на этапе активного развития, однако они не уменьшают её долгосрочного потенциала.

Эпоха направленной деградации белков приближается

История показывает, что каждая революционная технология проходит три этапа развития: подтверждение концепции, клиническая валидация и коммерческая экспансия. Для PROTAC этап подтверждения концепции уже пройден, и сейчас технология вступает в критически важную фазу клинической проверки.

По мере того как всё больше кандидатов переходят во II и III фазы клинических исследований, мировая фармацевтическая отрасль внимательно следит за тем, когда первый препарат PROTAC получит официальное одобрение регуляторов. Его успешный выход на рынок станет не только подтверждением жизнеспособности концепции таргетированной деградации белков, но и откроет огромные возможности для работы с ранее «недоступными» терапевтическими мишенями.

В перспективе PROTAC представляет собой не просто технологическую инновацию, а потенциальный фактор трансформации всей фармацевтической экосистемы. По мере появления новых прорывных препаратов участниками этой трансформации станут все звенья отраслевой цепочки — от исследовательских организаций до фармацевтических дистрибьюторов. Компании фармацевтической коммерции, такие как Dengyue Pharma, также смогут воспользоваться рыночными возможностями, которые открывает новая эпоха направленной деградации белков.